Бронхолегочная дисплазия (БЛД)

Бронхолегочная дисплазия (БЛД), была впервые описана Northway с коллегами в 1967 году, вследствие повреждения легких у недоношенных младенцев находящихся на оксигенотерапии и механической вентиляции. В 1978 National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) субсидировал работу ученых с целью определить причины заболевания, предполагая ее научное обоснование.

Патофизиологические основы БЛД были представлены в обзоре O’Brodovich and Mellins in 1985. Последующее исследование на моделях животных показало, что незрелое легкое может остро повреждаться, либо кислородом, либо механической вентиляцией, в результате чего, в процесс вовлекается и альвеолярные и сосудистые участки легкого. Присущие данному заболеванию патологические изменения в легких младенцев, которые умерли от БЛД, чаще обнаруживались у маловесных и незрелых новорожденных (Stevenson DK, 1994, Jobe AH, 1999). В книге, опубликованной в 2000 году, содержится многочисленные обзоры всех аспектов БЛД.

Настоящая рабочая группа была организована National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), а также NHLBI, вместе с Office of Rare Diseases (ORD). Целью рабочей группы было рассмотреть трактовку определения БЛД и повреждения легкого у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ), тем самым, улучшив диагностику и повысив выявляемость БЛД, закрывая брешь в знаниях о легочном повреждении и определяя приоритеты для будущих исследований.

БЛД сейчас можно редко увидеть у новорожденных с массой тела более 1200 гр., и гестационным возрастом более 30 недель (Bancalari E, 2000). Мягкая техника режимов вентиляции, антенатальные кортикостероиды, сурфактантная терапия уменьшили развитие серьезных повреждений легочной ткани у доношенных и недоношенных новорожденных. Однако у некоторых пациентов регистрируется нетипичное течение БЛД.

Эта группа состоит из младенцев, которые либо вообще не имеют поражения легких, либо имеют минимальное их повреждение, хотя требуют длительной оксигенотерапии в первые несколько недель жизни (Charafeddine L, 1999). Некоторые новорожденные с минимальными легочными повреждениями и прогрессирующей БЛД, имели в анамнезе матери хронический хорионамнионит (Watterberg KL, 1996).

Распространенность БЛД у новорожденных с кислородозависимостью до 36 недель постконцептуального периода и массой тела при рождении менее 1000 гр., находится в пределах 30% (Stevenson DK, et al, 1998). Некоторые новорожденные, имеющие легочную деструкцию, требуют длительной вентиляции легких и/или требование оксигенотерапии в течение нескольких месяцев, и даже лет.

НОВОЕ В ПАТОЛОГИИ БЛД
Рассмотренное Бурри нормальное развитие легкого выявило множество вопросов и споров. Концепция, утверждающая, что проводящие дыхательные пути формируются в течение только псевдогландулярного развития легкого, не может быть корректна, потому что позже, газо-распределяющие воздухоносные пути могут идентифицироваться с этих позиций. Бурри предложил, что мезенхимальная оболочка саккулярных областей легких может производить недифференцированные клетки, объединяющиеся в развивающемся легком.

Альвеолярная стадия развития легкого человека происходит приблизительно с 36-й недели беременности до 18 месяцев постнатального периода, но в основном, альвеоляризация протекает на 5-6 месяце после рождения. Настоящая концепция заключается в том, что первичные перегородки формируют саккулярный аппарат, а вторичные перегородочные ацинусы участвуют в альвеоляризации. Бурри подвергает сомнению, какой из этих процессов разделения наиболее важен, склоняясь в сторону альвеолярного развития, даже после того, как основная альвеоляризация прекратилась. Процесс арборизации легочного микроциркуляторного русла интенсивен, поскольку легкое продолжает расти даже после завершения главной фазы альвеоляризации. Глубокое понимание взаимозависимости альвеоляризации и развития микроциркуляторного русла, необходимо для лучшего понимания патофизиологии БЛД.

Хассен охарактеризовал «новую» БЛД на основе патологии, найденной у младенцев, умерших от этого заболевания. До сурфактантной эры, повреждение дыхательных путей при БЛД характеризовались воспалением и паренхиматозным фиброзом. Раньше, легкие младенцев, умирающих от БЛД подвергались в меньшей степени фибротическому процессу и большей степени однородной инфляции, а крупные и мелкие дыхательные пути оставались свободными от эпителиальной метаплазии, гипертрофии гладкой мускулатуры, и фиброза.

Однако, изменения на уровне мелких и крупных альвеолярных перегородок, несмотря на увеличение эластичности тканей, пропорциональны тяжести и продолжительности дыхательной недостаточности (Thibeault DW, 2000). Морфологически, в некоторых образцах легочной ткани, также отмечалось снижение микроциркуляции. Немногие данные биопсии, взятые у выживших младенцев, показывают сходное уменьшение альвеоляризации. Вообще, требуется больше информации о прогрессировании легочного повреждения у выживших детей с БЛД.

Альвеолярные и сосудистые изменения в легких изучались на новорожденных обезьянах и овцах получавших ИВЛ и высокие концентрации кислорода (Albertine KH, Jones GP, 1999). Coalson JJ продемонстрировала, что 7-и дневная ИВЛ младенцев бабуинов после 140 дней беременности с концентрацией кислорода 100%, резко уменьшала количество альвеол. Те же самые изменения в легких имели место при исследовании большой популяции новорожденных бабуинов 125-дней гестации, после сурфактантной терапии и вентиляции, но без применения к ним дополнительного кислорода. Уменьшение площади поверхности альвеол связано со сниженным и дисморфологически измененным легочным микроциркуляторным руслом. Эти анатомические изменения связаны с постоянным увеличением лейкоцитов и уровня цитокинов в образцах воздухоносных путей. Хотя результаты высокочастотной осцилляторной вентиляции легких (High-Frequency Oscillatory Ventilation = HFOV) у новорожденных бабуинов были несколько лучшими, чем традиционной вентиляции — больше показатели газового обмена, механики внешнего дыхания, а также отмечалось понижение провоспалительного уровня цитокинов. Оба метода вентиляции, проводились на репрезентативных группах младенцев, но ни одно из них не имело какого либо превалирующего эффекта.

Соотношение между повреждением легкого, воспалительными реакциями в легочных сосудах и альвеолярной гипоплазией, следует охарактеризовать лучше.
Младенцы с тяжелой БЛД имеют легочную артериальную гипертензию и патологические изменения сосудов. В модельных системах легочной артериальной гипертензии, вызванной хронической гипоксией у телят, Стенмарк идентифицировал в сосудах преимущественно фибробласты, которые, сопротивляясь гипоксии, распространялись и мигрировали в интермедий сосуда (Frid M, Aldashev A, 1999). Матричная металлопротеиназа-2, это специальные чувствительные к гипоксии клетки, и ингибиторы из этого металлопротеиназного блока перемещают клетки в сосуд. Эти фибробласты случайного происхождения. Они могут быть охраняемыми клетками, которые изменяют структуру и вносят свой вклад в развитие легочной артериальной гипертензии и распознаются молекулярными сигналами, вызывающими их активацию. Не поняты, ни отношения между уменьшением межальвеолярных перегородок и сосудистыми проявлениями при БЛД, ни потенциал для восстановления любого из этих расстройств.

Многоцелевой вклад в объяснение причин развития БЛД может внести генетика. Недавно проведенное исследование респираторного дистресс-синдрома (РДС) у новорожденных в Финляндии, показало, что генетический полиморфизм в данной популяции, может привести к увеличению развития БЛД. На животных моделях, с помощью выделения гена, было показано, что такие факторы роста фибробласта, как фактор-10, Bmp-4, и NKx2.1, является обязательным в раннем развитии легкого. Эта морфорегуляторная схема передачи сигналов на ранних этапах развития легкого, вероятно, будет одинаково важна и более сложна на ранних этапах развития альвеолярного аппарата и легочных сосудов. Новейшие технологии, позволяющие регулировать гены в точные временные промежутки развития, обеспечат критическую информацию об эффектах этих специфических генов, отвечающих за развитие легкого на различных стадиях лечения БЛД.

Мину подчеркнул, что, несомненно, будут протекать сложные взаимодействия между морфорегуляцией развивающегося легкого и воспалительных медиаторов, представленных в поврежденном легком. Такой фактор как трансформирующий фактор роста (transforming growth factor = TGF- ) — отвечающий за половой диморфизм, может достаточно серьезно предсказывать развитие БЛД у детей, нуждающихся в кислородотерапии в домашних условиях. Выраженные технологические успехи в протеиномике, должны применяться к легочному повреждению у недоношенного младенца, с целью идентификации тех генов, которые вносят вклад в последовательность повреждения.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКОГО
Множественные факторы играют роль в развитии БЛД, и вероятно в повреждении действуют совокупно, или синергично. Традиционное представление о БЛД состояло в том, что заболевание, прежде всего, вызвано оксидантным и опосредовано, вентиляционным повреждением. Только кислород может задерживать развитие перегородок легких находящихся в саккулярной стадии развития. Младенцы с БЛД, которым подавались более высокие дополнительные концентрации кислорода с целью повышения оксигенации, имели персистирующие заболевания легких.

Искусственная вентиляция легких новорожденных животных без одновременной подачи им высоких концентраций кислорода, также заканчивались патологическим повреждением легких. Проведение искусственной вентиляцией легких пролеченных сурфактантом новорожденных животных, вызывает провоспалительную реакцию, показывая тем самым, что любая ИВЛ может быть вредна. На низкую распространенность БЛД в 2000 году, указывают Van Marter LJ, Allred EN and alt., ссылаясь на исключение интубации трахеи новорожденных в родильном зале и в дальнейшем проведение механической вентиляции легких с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure = CPAP), хотя это не было подтверждено рандомизированными исследованиями. Поэтому, приоритеты улучшающихся результатов, зависят от стратегии развития вентиляционной и кислородной поддержки, направленные на минимизацию легочного повреждения.

В продолжение темы возможного раннего постнатального периода, как компонента повреждения легкого недоношенного плода, Карлтон в опытах на животных моделях, отметил, что легкое новорожденного содержит очень немного зрелых макрофагов, или гранулоцитов, и что гранулоциты появляются в легком быстрее, после проведенной вентиляции легких. Появление гранулоцитов в альвеолярных смывах, сопутствует легочному отеку и появлению ранних индикаторов повреждения, параллельно с этим встречается и снижение циркулирующих гранулоцитов. Новорожденные, имеющие сниженный уровень циркулирующих гранулоцитов, приблизительно в первый час жизни, имеют высокий риск развития БЛД. Протеазы, продуцированные активизированными лейкоцитами в легких, могут вносить вклад в прогрессирование повреждения легкого. Предлагается на ранних этапах оценивать 1-антитрипсин, уменьшая тем самым риск развития БЛД. Задействование нейтрофилов в легком вскоре после рождения, указывает, что события, вокруг рождения, имеют последствия, увеличивающие риск БЛД. Необходим больший объем информации о том, что модулирует нейтрофильную секвестрацию в легком новорожденного, а также свести к минимуму события, заканчивающиеся повреждением легкого.

Та тема, что самым важным в развитии БЛД является воспаление, была далее развита Спиром. Множественные провоспалительные и хемотаксические факторы присутствуют в воздухоносных путях вентилируемых недоношенных, и эти факторы найдены в более высоких концентрациях в воздухоносных путях младенцев, у которых, впоследствии развивался БЛД. Факторы макрофагального воспаления protein-1 и интерлейкин (IL)-8 сохраняются в воздухоносных путях, а противорегулирующие цитокины типа IL-10, могут уменьшатся, заканчиваясь в нерегулируемом и постоянном воспалении. Младенцы, подвергшиеся дородовой инфекции/воспалению, или эмбриональному микробному обсеменению Ureaplasma urealyticum, имеют провоспалительные индикаторы в воздухоносных путях уже при рождении. Воспалительные медиаторы синтезируются эпителиальными клетками легкого и видны как в интерстиции, так и в воздухоносных путях. Освобождение продукции свободных радикалов с увеличенным свободным железом в воздухоносных путях, может в результате продуцировать TGF- , давая развитие фиброза. Важность патофизиологии БЛД, относительно различных факторов, обсужденных здесь, определена, также выделены различные пути, приводящие к вероятному повреждению.

Была проведена оценка того, что бомбезин-подобные пептиды продуцируемые нейроэндокринными клетками, являются медиаторами БЛД. Что у людей, что и у обезьян в легких при БЛД увеличено количество нейроэндокринных, тучных клеток и эозинофилов, а при лечении недоношенных бабуинов с anti-BLP, блокирование антитела уменьшает количество этих «иммунологических» клеток, что в результате приводит к уменьшению повреждения легкого. BLP и другие факторы могут выявлять, или вызывать провоспалительные реакции, влияющие на прогрессирование БЛД. Увеличение уровня BLP в моче, коррелирует со степенью тяжести БЛД у новорожденных бабуинов, и младенцев из группы риска по БЛД. BLP может являться полезным ранним индикатором для идентификации младенцев, у которых может развиться БЛД.

Поскольку снижение количества альвеол в легких настолько отчетливы у новорожденных с ОНМТ, которые умирают от БЛД, понятие регулирования, связанного с развитием альвеолярных перегородок и альвеоляризации, имеет высокий приоритет в понимании патологии БЛД. В экспериментальных моделях, гипероксия, гипоксия, или плохое питание, может уменьшать альвеолярные перегородки, что может предотвращать глюкокортикоидная терапия.

У трансгенерированных мышей, выявленные цитокиновый некротизирующий фактор (cytokines tumor necrosis factor- = CTNF-), TGF- , IL-6, или IL-11, также могут приводить к альвеоляризации, предполагая, что провоспалительная среда воздухоносных путей новорожденного приводит к изменению перегородок. Массаро отметил, что ретиноловая кислота может увеличивать септацию у новорожденных грызунов, и вызывать септацию у взрослых крыс с эластазо-индуцированной эмфиземой. Эти результаты были продолжены на наблюдениях за мышами, имеющие раннюю исходную септацию и испытывающие дефицит ретинол-кислотного рецептора. А лечение крыс агонистом RAR, ингибировало септацию. Есть несколько классов RAR, и передача их сигналов относительно септации, должна быть определена. Ингибирование процесса формирования перегородок, вызванного глюкокортикоидами у новорожденных крыс, также может быть полностью изменено ретиноловой кислотой. Это исследование демонстрирует, что альвеоляризацией можно регулировать, как только в этот процесс начинают вовлекаться проводящие сигнальные пути.

ОБЩЕЕ ОБСУЖДЕНИЕ НОВОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ БЛД И ПРИОРИТЕТОВ В ДАЛЬНЕЙШИХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Все участники рабочей группы внесли вклад в обсуждение пробелов в знании касающихся БЛД и приоритетов в дальнейших научных исследованиях. Было обсуждено улучшение названия болезни, упомянутой как БЛД в старой литературе, а еще раньше, как хроническое заболевание легких. Было принято соглашение о сохранении термина БЛД, потому что это состояние отличается от множества хронических заболеваний легких на более поздних этапах жизни. Было предложено новое определение, которое наиболее характеризует BPD (Таблица 1). Определение для новорожденных с гестационным возрастом <32 недель постконцептуального периода было утверждено предварительно NICHD основанной на данных Neonatal Network и данными Пальты (Palta M, Sadek-Badawi M, 2000), но будет необходимо расширенное подтверждение и утверждение, с целью определить, превосходит ли новое определение предыдущие определения БЛД.

Таблица 1.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ БРОНХОЛЕГОЧНУЮ ДИСПЛАЗИЮ

Гестационный возраст < 32 недель >= 32 недель
Временные интервалы С 36 недель постконцептуального периода до выписки домой при первичном поступлении
Оксигенотерапия >21% более 28дней
С 28 дней до 56 дней постнатального периода до выписки домой при первичном поступлении
Оксигенотерапия >21% более 28дней
Mild BPD Легкая БЛД Комнатный воздух до 36 недель постконцептуального периода, при первичной выписке Комнатный воздух до 56 дней постнатального периода, при первичной выписке
Moderate BPD Мягкая БЛД Требование <30% кислорода до 36 недель постконцептуального периода, при первичной выписке Требование <30% кислорода до 56 дней постнатального периода, при первичной выписке
Severe BPD Тяжелая БЛД Требует* >= 30% кислорода и/или положительного давления на выдохе при аппаратной вентиляции, или при помощи назальных конюль до 36 недель постконцептуального периода, при первичной выписке Требует* >= 30% кислорода и/или положительного давления на выдохе при аппаратной вентиляции, или при помощи назальных конюль до 56 дней постнатального периода, при первичной выписке

*Физиологический тест, подтверждающий требование дополнительной кислородной поддержки в данные временные интервалы. Оценка включает в себя результаты пульсоксиметрии и сатурации. БЛД обычно развивается у новорожденных требующих кислородной поддержки и ИВЛ на фоне РДСН.Постоянство клиники респираторного заболевания (тахипноэ, втяжение грудины, одышка) считаются общими, и не были включены в описание БЛД, как диагностические критерии степени тяжести БЛД. Младенцы, требующие дополнительного кислорода > 21% и/или положительное давление при не респираторных заболеваниях (например: апное центрального генеза или паралич диафрагмы) не входили в разработку БЛД, если у них развивалось паренхиматозное заболевание легких, хотя клиника подходила под респираторный дистресс. Длительность дней оксигенотерапии > 21% означает, что новорожденный получал дополнительную подачу кислорода более, чем 12 часов. Оксигенотерапия > 21% и/или положительное давление на выдохе более 36 недель постконцептуального периода, или до 56 дня постнатального периода вплоть до выписки, не должна отражать «острый» случай, но должна отражать раннее начало ежедневный терапии в течение нескольких предшествующих дней после 36 недель постконцептуального периода, или после 56 дней постнатального периода, или выписки. Имеющиеся в наличие рентгенологические признаки БЛД противоречиво интерпретируются в разные возрастные периоды, и не вносят вклад в решение нового определения. Исследовательские и обучающие положения, являющиеся решающими в понимании патофизиологии БЛД направленные для изучения и разработки терапии на основе этого, выделены в таблице 2.

Таблице 2.
ПРИОРИТЕТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИИ БЛД НА ОСНОВЕ КОТОРОЙ НЕОБХОДИМО РАЗРАБАТЫВАТЬ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Приоритеты научно-исследовательской работы
Обоснование процесса развития перегородок, альвеоляризации и васкуляризации
Регулирующие гены
Сигнальные передающие пути
Как повреждение и воспаление влияет на развивающееся легкое
Отличие генной информации при поврежденном и не поврежденном легком
Идентификация модуляторов воспаления и повреждения
Использование моделей БЛД на животных с целью проведения дальнейшей разработки лечебных мероприятий
Клинические исследовательские приоритеты характеризующие БЛД
Накопление ресурса образцов тканей новорожденных умерших от БЛД
Разработка новых клинических тестов функционального состояния легких у новорожденных и детей более старшего возраста
Изучение наследственного вклада в развитие БЛД у человека
Предотвращение развития БЛД
Разработка стандартов на уровне отделения, основанных на клинических исследованиях
Оценка процедур и вентиляционной техники применяющихся на уровне родильного отделения
Оценка питания, антиоксидантнов и противовоспалительных средств
Приоритеты обучения
Обучите врачей и физиологов с экспертизой по оценке функции легкого у новорожденных и детей более старшего возраста

Быстрый прогресс в понимании биологического роста легкого обеспечит обязательную информацию о главных проводящих сигнальных путях требующихся для структурного развития легких. Интерес в стадийности БЛД будет представлять рост саккулярно-альвеолярного аппарата и связанным с ним экстрацеллюлярным матричным и сосудистым развитием. Как только будут определены передающие сигнальные пути альвеолярного и сосудистого развития, исследования повреждающего действия кислорода, механического стресса и воспаления могут измениться, потому, что передающие сигнальные пути будут определяющими в понимании развития БЛД. Разработки следует направлять на создание животных моделей недоношенного с БЛД, а именно — мышей, с целью манипуляции на уровне определенных генов. Такое исследование, в конечном счете, определит то, что случается, когда повреждение легкого накладывается на преальвеоляризацию и минимально на васкуляризацию в развитии легкого.

Новые направления в понимания легочного развития, могут давать полезные стратегии в процессе созревания легких, которые будут являться наиболее селективными и иметь меньшее количество неблагоприятных эффектов, чем глюкокортикоиды. Также, знание специфичных передающих сигнальных путей, которые участвуют в нормальном альвеолярном и сосудистом развитии, должно выявить наилучшую тактику лечения с целью скорейшего развития легкого, несмотря на преждевременное рождение и неизбежность оксигенотерапии и механической вентиляции, на уровне специализированных отделений. Оптимизация этой информации потребует дальнейшего исследования, нацеленного по отношению к специфическим расстройствам БЛД, включая уникальные характеристики воспаления и реакции ткани недоношенного младенца. Это исследование будет требовать создание моделей на животных, которые являются адекватными в этих вопросах, о которых говорится.

В конце концов, существует биологический вопрос — может ли нормально развивающееся легкое быть повреждено, в соответствии с современными стратегиями лечения, без неблагоприятного воздействия на его последующее развитие. Риск состоит в том, что вмешательства, направленные на один из компонентов системы (например, II тип клеток) может иметь повреждающий эффект и неблагоприятно влиять на другой компонент системы, например сосудистое развитие. Животные модели БЛД будут критическими в разработке стратегий лечения, затрагивающие развивающиеся легкие. Было определено, что клинические исследования необходимы для лучшей характеристики отдаленных результатов младенцев с БЛД. Заболевания дыхательных путей и их реактивность может быть определена с раннего грудного возраста. Однако не существует, каких либо, тестов для оценки расстройств, связанных с задержкой альвеолярного и сосудистого развития при БЛД, или с целью контроля за расстройствами, изменяющимися со временем.

Продвигаются исследования по газовой диффузии, которые могут дать информацию о функции альвеолярно-капиллярного барьера. Могут быть полезны высокоразрешающие методы томографии, или магнитно-резонансного исследования. С БЛД часто связано обеднение неврологической картины, и поэтому должны проводиться исследования, с целью выявления их возможной патофизиологической связи через провоспалительные медиаторы. Также, с целью облегчения обработки клинических исследований, должны разрабатываться суррогатные индикаторы анатомических и функциональных последствий раннего повреждения легкого, приводящие к развитию БЛД. Поскольку БЛД является результатом множественных повреждений незрелого легкого, которые, как правило, синергичны, они нуждаются в осторожном и тщательном исследовании. Учитывая широкую вариабельность присущую БЛД, на уровне отделения интенсивной терапии новорожденных, должны быть выявлены и впоследствии оценены различные подходы в терапии, при помощи интервенционных исследований.
Факторы, которые, как считают, дают развитие БЛД (родильное отделение, кислород, вентиляция, дефицит макро — и микроэлементов в питании, дородовая и послеродовая инфекция), должны быть оценены клиническими исследованиями. Современное патологическое описание БЛД основано на большой коллекция патоморфологических образцов взятых от умерших новорожденных. Патоморфологические образцы собирались из тканей младенцев, которые умирали от БЛД, и младенцев с БЛД, но умирающих от других причин. Коллекция образцов создавалась централизованным банком ткани, путем препарирования согласно протоколу. На предлагаемых образцах исследователи могли проверять всевозможные патофизиологические факторы, поскольку они проверены на экспериментальных моделях. Клиническая научно-исследовательская работа за легочной функцией младенцев, и широкое применение таких испытаний, требуют обученного персонала. Существует серьезный недостаток экспертной оценки врачей функционального состояния легких у новорожденных и детей старшего возраста. В этой области будут необходимы обучающие программы.

ЛИТЕРАТУРА
1. Northway WH Jr., Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1967; 276: 357-368 .

2. Report of Workshop on Bronchopulmonary Dysplasia; NIH Publication No. 80-1660. Wasthington, DC: National Institutes of Health; 1979.

3. O’Brodovich HM, Mellins RB. Bronchopulmonary dysplasia: unresolved neonatal acute lung injury. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 694-709 .

4. Coalson JJ, Winter V, deLemos RA. Decreased alveolarization in baboon survivors with bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 640-646 .

5. Coalson JJ, Winter VT, Siler-Khodr T, Yoder BA. Neonatal chronic lung disease in extremely immature baboons. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1333-1346 .

6. Stevenson DK, Wright LL, Lemons JA, Oh W, Korones SB, Papile LA, Bauer CR, Stoll BJ, Tyson JE, Shankaran S, et al . Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1993 through December 1994. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1632-1639 .

7. Jobe AH. The new BPD: an arrest of lung development. Pediatr Res 1999; 46: 641-643 .

8. Bland RD, Coalson JJ, editors. Chronic lung disease in early infancy. New York: Marcel Dekker; 2000.

9. Bancalari E, Gonzalez A. Clinical course and lung function abnormalities during development of neonatal chronic lung disease. In: Bland RD, Coalson JJ editors. Chronic lung disease in early infancy. New York: Marcel Dekker; 2000. p. 41-64.

10. Charafeddine L, D’Angio CT, Phelps DL. Atypical chronic lung disease patterns in neonates. Pediatrics 1999; 103: 759-765 .

11. Watterberg KL, Demers LM, Scott SM, Murphy S. Chorioamnionitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. Pediatrics 1996; 97: 210-215 .

12. Burri PH. Structural aspects of prenatal and postnatal development and growth of the lung. In: McDonald JA, editor. Lung growth and development. New York: Marcel Dekker; 1997. p. 1-35.

13. Tschanz SA, Burri PH. Postnatal lung development and its impairment by glucocorticoids. Pediatr Pulmonol Suppl 1997; 16: 247-249 .

14. Tschanz SA, Damke BM, Burri PH. Influence of postnatally administered glucocorticoids on rat lung growth. Biol Neonate 1995; 68: 229-245 .

15. Hussain NA, Siddiqui NH, Stocker JR. Pathology of arrested acinar development in postsurfactant bronchopulmonary dysplasia. Hum Pathol 1998; 29: 710-717 .

16. Thibeault DW, Mabry SM, Ekekezie II, Truog WE. Lung elastic tissue maturation and perturbations during the evolution of chronic lung disease. Pediatrics 2000; 106: 1452-1459 .

17. Albertine KH, Jones GP, Starcher BC, Bohnsack JF, Davis PL, Cho S, Carlton DP, Bland RD. Chronic lung injury in preterm lambs. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 945-958 .

18. Yoder BA, Siler-Khodr T, Winter VT, Coalson JJ. High-frequency oscillatory ventilation: effects on lung function, mechanics, and airway cytokines in the immature baboon model for neonatal chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1867-1876 .

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *